骨质疏松症是一种常见的骨骼退行性疾病，主要表现为骨脆性增加、骨量减少和骨微结构破坏。尽管临床证据表明皮肤萎缩与衰老过程中的骨质流失之间存在关联，但它们的因果关系和潜在机制尚不清楚。近日，南方医科大学第三附属医院脊柱外科二科黄彬团队在《Nature Aging》上发表了“Skin chronological aging drives age-related bone loss via secretion of cystatin-A”一文，为骨质流失的机制研究提供了新思路。本研究确定了胱抑素A（Csta），一种富含角质形成细胞的分泌因子，介导了皮肤对骨骼的影响。角质形成细胞来源的Csta结合成骨细胞和破骨细胞祖细胞中活化的C激酶1受体，从而促进其增殖但抑制破骨细胞分化。Csta分泌随着小鼠和人类皮肤老化而减少，从而通过差异减少成骨细胞和破骨细胞的数量来引起老年性骨质疏松症。相反，局部应用卡泊三醇可刺激表皮中Csta的产生并缓解骨质疏松症。这些结果揭示了皮肤骨代谢的内分泌调节模式，并确定Csta是一种表皮衍生的激素，将皮肤老化与年龄相关的骨质流失联系起来。皮肤Csta水平的增强剂可作为治疗老年性骨质疏松症的潜在局部药物。研究人员通过实验证明了皮肤过早老化会导致年轻小鼠骨质流失。猜测皮肤老化对骨质流失的影响可能是由于分泌因素，为了鉴定可能介导年龄相关骨质流失的皮肤蛋白，他们分析了年轻和老年男性患者的血清细胞因子谱，在41种差异存在的细胞因子中，Csta是一种由角质形成细胞表达和分泌的11-kDa蛋白。Csta的免疫染色揭示了其在表皮角质形成细胞中的特异性表达，其水平随角质形成细胞分化程度的增加而增加。研究人员继续通过局部应用卡泊三醇通过刺激小鼠表皮Csta的产生来缓解老年性骨质疏松症。他们猜测推断增加表皮中Csta的分泌可能是缓解老年性骨质疏松症的一种策略，因此通过卡泊三醇体外抑制ERK磷酸化和刺激胱抑素-A启动子活性明显促进角质形成细胞分化和刺激Csta表达。最终，得出结论，卡泊三醇通过增加基底角质形成细胞的增殖来诱导基底角质形成细胞的增殖。Fig2. 外用卡泊三醇通过增加角质形成细胞中的Csta产生来缓解小鼠与年龄相关的骨质流失。该研究不仅揭示了皮肤衰老促进骨质疏松形成的分子机制，为骨质疏松症的防治提供了潜在靶点，还丰富了骨外器官调控骨代谢的理论知识。具体论文信息：https://doi.org/10.1038/s43587-022-00285-x
